冻干制品用橡胶塞/活塞的选择

    胶塞作为密封组件，天然橡胶胶塞已经被淘汰，卤化丁基胶塞是目前注射剂包材的主流选择。随着基础研究的深入和制造科学的应用，针对对硫、锌敏感的生物制品，出现了热塑性弹性体胶塞。

冻干制品开发过程中，我们首选卤化丁基胶塞，但选择氯化还是溴化，是否需要镀膜，一个常规的逻辑可以少走弯路。

冻干制品基本选择氯化丁基胶塞，溴化丁基胶塞极少。首先引入卤原子在于改善橡胶的硫化速度、与其它材料的粘合性以及橡胶本身掉渣的性质。两者在硫化速度上存在着差异：溴化丁基橡胶的硫化速度更快，商业化生产效率更高；氯化丁基橡胶的硫化速度比溴化丁基胶塞更慢。同时，溴化丁基胶塞的物理特性较氯化丁基胶塞更好。由此可见，依然使用氯化丁基胶塞，商业化生产效率和稍好的物理特性一定不是胶塞选择的关键因素。

 为什么更倾向于氯化丁基胶塞，之前说患者用药的效益风险比很关键，患者用药后不会比用药前变得更差成为关键。所以还要从对患者的影响入手。

从安全性角度来说，溴化丁基胶塞在合成或硫化过程中可能产生微量的溴化终末烯烃副产物，并且会浸出到制剂中，这类物质的风险在于潜在的致突变性，即潜在的DNA损伤。降低或消除这个潜在风险的最好办法是杜绝此类物质的产生，所以直接杜绝溴化丁基胶塞的使用就解决这个问题了。因此，不产生这类浸出物的氯化丁基胶塞被广泛使用。

什么情况下使用镀膜胶塞。首先讲一个故事：某生物制品在货架期末复溶后的澄明度不合格，经各种实验摸索，考察各种因素后发现是胶塞的影响。到底胶塞是如何影响澄明度的：胶塞硅化处理导致胶塞表面的硅油脱落掉入制品中，导致蛋白质聚集。于是在宏观上看，澄明度不好了。

以上这个故事告诉我们：当制品中某种或某几种成分对硅油敏感时，硅油迁移是导致制品理化特性改变的关键因素，此时，需要使用镀膜胶塞。

从有效性角度说，抗体、融合蛋白、细胞因子等制品对微量金属离子敏感，引发蛋白质聚集/沉降、异常降解以及免疫原性增高，是引起制剂失效的关键因素。因此保证制品效价在可接受标准范围内，选择胶塞时则优先选择可以阻隔金属迁移的镀膜胶塞。

从职业防暴露角度来说，高毒性高活性的内容物存在渗入胶塞的可能性，可能对处置包装材料的人员产生潜在沾染风险，这类制品还是具备较理想的阻隔、使内容物不会外溢比较好。

因此，使用镀膜胶塞的制品集中于蛋白质类、疫苗类、强吸附性化药类及高毒高活类。当然，通过足够的安全性评估，非镀膜胶塞不会导致制品变得更差时，并不一定使用镀膜胶塞。

随着预充针、卡式瓶的应用愈加广泛，活塞的应用越来越广泛。活塞与胶塞所处环境的差别在于：活塞在制剂生产过程中已经与内容物直接接触，活塞的浸出物直接迁移到制品中的风险远高于胶塞。同时考虑活塞的滑动和定位，优先选择镀膜活塞是必要的。

作为保证密闭性的组件，胶塞/活塞的选择首先考虑其最终对患者产生的影响。对于西林瓶包装的常规化药，氯化丁基胶塞已经足够应对密封性、弹性及浸出物的要求；当内容物分子确定对硅油、金属离子敏感时，首选镀膜胶塞是毋庸置疑的；而预充针、卡式瓶的活塞，无论何种情形，优先选择镀膜活塞则是最简便的、有效降低制品开发工作量的选择。